Qué debe considerar el Terapeuta Físico al realizar un tratamiento a un niño o niña con Osteogénesis Imperfecta?

 La Osteogénesis Imperfecta es un trastorno congénito del tejido conectivo caracterizado principalmente por la disminución de la masa ósea (3,5,7,10), secundario a una síntesis anormal del colágeno tipo I (2,5,9). Los niños con esta condición se fracturan ante traumas mínimos (2,8,10), por lo que se conoce también como la Enfermedad de los Huesos de Cristal (2,3,4). Para más detalles de esta condición puede revisar nuestra publicación Qué es la Osteogénesis Imperfecta?

La literatura hace énfasis que los pilares de la intervención en la Osteogénesis Imperfecta son el tratamiento farmacológico, el manejo ortopédico y la rehabilitación física (2,7,6,9,10).  Sin una intervención adecuada que incluya estas tres áreas, es frecuente la aparición de deformidades, dolor crónico y discapacidad (3). Los objetivos generales incluyen la disminución de la tasa de fracturas (7,10), minimizar el dolor (7,10), promover el crecimiento (10) y mejorar la movilidad y la funcionalidad (7,10).  Estos últimos, se consideran la base de la independencia y la participación social (5,6,8), lo cual fue establecido también por Mueller y cols (2017), luego de encuestar 50 expertos de 18 países diferentes (8) con el objetivo de recolectar evidencia y recomendaciones acerca del tratamiento de la Osteogénesis Imperfecta (8). 

A nivel farmacológico, la terapia de preferencia se basa en la administración de bifosfonatos (2,7,9,10) tales como el pamidronato, alendronato, risedronato y ácido aledrónico (10).  Estos medicamentos reducen la actividad de los osteoclastos (2,4,10) lo cual ayuda a mejorar la masa ósea (2,6,7,9,10), y hasta cierto punto, disminuir la tasa de fracturas (2,6,7,10). Aunque se puede administrar vía oral, es preferible la vía intravenosa (6,7,10) dado que algunos estudios muestran una mejor densidad mineral ósea y una reducción en las complicaciones gastrointestinales (10). Estos estudios también señalan una reducción en la tasa de fracturas (10) y del dolor crónico cuando se realizan tratamientos cíclicos (6,10). Luego de la administración de bifosfonatos, estos pueden permanecer en la matriz ósea por meses o años (2,6,9,10), lo cual preocupa un poco en términos del intercambio óseo en donde los osteoclastos son requeridos (2,10). Sin embargo, los beneficios en pacientes pediátrico a nivel de crecimiento, compensan un poco esta desventaja (10).  Puede aparecer hipocalcemia transitoria que normalmente se trata por los médicos con dosis de calcio y vitamina D10. Es necesario resaltar que el efecto en la escoliosis es controversial según los estudios (2,7,8,10), a pesar que si ha demostrado mejoría en la densidad de las vértebras afectadas por fracturas por compresión (8). La investigación reciente también indica que no hay relación entre la cantidad de años que el niño fue tratado con bifosfonato y la movilidad que llegan a tener en el futuro (7).

Respecto al manejo ortopédico, la literatura indica que las cirugías en los huesos se utilizan principalmente para corregir deformidades (2,6,8,9,10), reparar fracturas (2,6,9,10) y colocar instrumentación que permita brindar mayor estabilidad en los huesos (6,8,10). Estos procedimientos se realizan especialmente en huesos largos como el fémur, la tibia y el húmero (6), donde se colocan pines telescópicos que aumentan de tamaño conforme el niño crece (6). Son particularmente necesarias cuando hay huesos que no permiten la carga de peso (6). Se sabe que una vez que un hueso se fractura se vuelve más propenso a lesionarse nuevamente (3) y que los miembros inferiores son más propensos a las deformidades (3), es por eso que resulta común tener pacientes con pines a nivel del fémur.  La artrodesis de la columna vertebral se recomienda cuando la escoliosis supera los 50º y se hace para evitar el compromiso pulmonar (2).  Los estudios indican que las fracturas consolidan en el mismo periodo de tiempo que los niños sin esta condición (2,3,6), por lo que no es necesario mantener la inmovilización por periodos más prolongados de lo usual6. De hecho, se recomienda realizar las movilizaciones activas y descargas de peso lo más pronto posible (3,6,8) para reducir la pérdida de función muscular (6,8), la osteopenia (3,6) y la pseudoartrosis (3). Es por esta razón que el trabajo coordinado con ortopedia es tan importante. La buena comunicación del equipo interdisciplinario garantiza un retorno rápido a la función luego de una cirugía (8).

La Terapia Física tiene como objetivos principales prevenir alteraciones funcionales (3), mejorar la muscular (3,6), promover el acondicionamiento físico (3), realizar las adaptaciones del ambiente (3), educar a padres/comunidad respecto a la condición del niño (3) y estimular la participación social (3). Estas metas tienen mayor o menor prioridad dependiendo de la condición del niño y la etapa del desarrollo en que se encuentre. También se debe recordar que algunos niños seguirán el desarrollo típico mientras que otros irán a su propio ritmo (8). Tal y como se explicó anteriormente, es indispensable realizar una evaluación exhaustiva del niño (3,8), de forma que el tratamiento sea completamente individualizado y personalizado (2,8), según su edad, tipo de OI y condición actual (8).  Finalmente se debe recordar la importancia de la intervención previa y posterior a las cirugías (8), principalmente en el mantenimiento o mejoría del ROM, fuerza, función muscular, marcha y funcionalidad (8). En fase aguda sugiere cuidar la cicatriz, control postural y edema (2), así como bipedestar lo más pronto posible (2) para favorecer la consolidación ósea (2) y reeducación funcional (2).

Evaluación en Terapia Física

La evaluación de los niños tiene particularidades ya conocidas para los terapeutas físicos pediátricos. La historia clínica debe contener información detallada del periodo prenatal, parto y desarrollo motor hasta el momento. Los antecedentes patológicos y no patológicos deben contener los datos del niño y de sus familiares cercanos. Se debe incluir el ambiente donde se desarrolla el niño y sus actividades favoritas. Una buena entrevista inicial permite tener una idea clara del contexto que rodea a la familia antes de iniciar el examen físico. Al igual que en otras condiciones, mientras se realiza la historia clínica, el terapeuta debe aprovechar para observar el movimiento activo del niño, así como su interacción con el medio y con la familia que lo acompaña a la valoración. 

En el caso particular de la Osteogénesis Imperfecta, es de vital importancia investigar familiares con condiciones previas, así como el detalle de las fracturas, cirugías y mecanismos de inmovilización utilizados hasta el momento en el niño (3). En los tipos moderados y severos, el bebé puede nacer con fracturas intrauterinas o secundarias al parto, por lo que esos datos se deben incluir junto con la información del tipo de parto, semanas de gestación, peso, talla, circunferencia cefálica y presentación entre otros.  

En los bebés, la entrevista inicial debe recolectar información sobre las técnicas de manejo y posicionamiento del bebé, particularmente al momento del vestido, desvestido, baño y cambios del pañal (3).  No se recomienda realizar la prueba de tracción (pull to sit) a sedente para valorar el tono (3). La tolerancia a otras posiciones diferentes a supino se debe evaluar debido a la fragilidad de la caja torásica (8).

Para niños en edad escolar, es importante determinar el nivel de independencia y participación (3). Los niños con esta condición pueden tener dificultad para jugar con niños de su edad y adaptarse a la escuela (3). Para algunos autores este es el periodo más crítico a nivel de desarrollo intelectual e integración social (6). Cabe resaltar que los niños con Osteogénesis Imperfecta tipo I, están afectados a nivel de resistencia muscular y fuerza, sin embargo, pueden ser tan activos como sus compañeros de la misma edad (7,8). Las habilidades cognitivas deberían ser de acuerdo a la edad (3), por lo que las adecuaciones curriculares no deberían ser necesarias. 

Se debe observar detenidamente el movimiento activo del niño, los patrones compensatorios, su capacidad para mantenerse y transferirse a otras posiciones (3). Es recomendable valorar los rangos de movimiento de forma activa, dado que las movilizaciones pasivas pueden causar lesiones en las articulaciones hiperlaxas o en los huesos con fragilidad extrema (3). Los rangos funcionales tales como mano-boca, manos a línea media y manos en la cabeza permiten evaluar mejor las limitaciones del niño en actividades básicas (3). Determinar si algún movimiento produce dolor es de vital importancia (3), especialmente alrededor de las articulaciones hipermóviles (9).  En miembros superiores es común la subluxación de la cabeza del radio y requiere cirugía si hay dolor o afecta las AVD (2). El tipo y forma de juego también es un dato importante a consultar con los encargados desde las primeras sesiones. 

Las deformidades de la columna vertebral usualmente son documentadas a nivel médico. Sin embargo, en la entrevista inicial se debe observar la presencia de cifosis, escoliosis y alteraciones del tórax (8), particularmente en las primeras dos décadas de vida (8).  Principalmente en la edad preescolar, el microtrauma repetitivo en las líneas de crecimiento, es esperable observar una talla menor al promedio (3). 

La evaluación del desarrollo motor debe llevarse a cabo mediante escalas, aunque se sabe que las fracturas y las inmovilizaciones tienden a provocar retrasos en la adquisición de habilidades (3). Algunas de las pruebas recomendadas son el Peabody Developmental Motor Scales, el Pediatric Evaluation of Disability Inventory (PEDI) o  Bayle Scales of Infant Development (3). Para una revisión preliminar del desarrollo motor se puede utilizar la Tabla de Haizea Llevant. El uso de herramientas estandarizadas permite evaluar el avance o retroceso del niño en el tiempo. Algunos autores mencionan hitos que permiten hacer pronósticos preliminares de la evolución, por ejemplo, Cambell, Palisano y Orlin (2012) y así como Mueller y colaboradores (2017), señalan que la sedestación independiente a los 10 meses es un buen predictor de la marcha a futuro (3,8). Estudios realizados a niños con diferentes tipos de esta condición, muestran que los niños con OI tipo I usualmente logran caminar alrededor de los 2 años de edad. Los niños con OI tipo 4 también tienen un buen pronóstico para realizar la marcha (3). 

La severidad afecta directamente la capacidad para caminar (7). Los niños con OI leve o moderada la mayoría pueden caminar con o sin ABM, pero la resistencia (distancia) va a depender de la fuerza muscular o presencia del dolor (8). Es usual que los niños caminen algunos pasos en sus casas, pero utilicen la silla de ruedas en la comunidad (8). Varios estudios muestran aspectos particulares de la biomecánica de la marcha. El estudio de Garman y colaboradores (2017), muestra que en los niños con OI tipo I la velocidad, tiempo en apoyo monopodal y longitud del paso son menores (5). La mayoría presenta rotación externa de la cadera (5) al caminar, rango disminuido de la rotación interna (5) y una excesiva anteversión pélvica (5). Otros autores mencionan coxa vara y protrusión acetabular, lo cual afecta el rango de movimiento de la articulación de la cadera (2).

El ambiente en que el niño se desarrolla también debe ser detallado en la entrevista inicial. Las características de la familia, posibles barreras arquitectónicas de la casa, familiares que colaboran con el cuidado del niño y entorno escolar, brindan datos importantes para entender los niveles de participación social, la red de apoyo e incluso las actividades habituales del niño. No está demás investigar sobre juguetes favoritos, programas de televisión o incluso personajes de fantasía favoritos, para tomarlo en cuenta al momento de plantear la intervención basada en el juego.  

La valoración de la fuerza muscular es preferible hacerla mediante la observación de los movimientos del niño y la palpación de la contracción muscular (3). La fuerza muscular, en conjunto con el tipo de OI, son los principales predictores de la distancia que podrán deambular a futuro y de la independencia en AVD que podrán alcanzar (8). El uso de pruebas contra resistencia usualmente está contraindicado (3). Los rangos articulares deben ser monitoreados constantemente, pues algunos autores indican que a hipermovilidad puede causar dolor crónico (9) a futuro, el cual puede empeorar por acortamientos secundarios a deformidades o incluso atrapamientos nerviosos (9). 

Finalmente, el terapeuta físico también debe conocer los aspectos básicos del manejo médico del niño, por lo tanto, se debe consultar el tratamiento farmacológico, así como las cirugías realizadas y programadas. Particular atención se debe prestar a los cuidados sugeridos por el resto del personal de salud y los efectos secundarios que pueden provocar los medicamentos administrados al niño.  

Intervención en Terapia Física en la Primera Infancia

En la primera infancia, se busca facilitar el desarrollo motor, el movimiento activo de forma segura y minimizar las complicaciones que aparecen por las fracturas y deformidades en edades tempranas (2,8). Cada fractura representa un riesgo de retrasar el desarrollo motor (3), pero eso no debe evitar que el terapeuta físico enseñe al niño a moverse durante la infancia temprana, especialmente antes de los 2 años de edad (6).

Se debe poner especial atención a los niños con condiciones severas, que nacen con fracturas en el cráneo o costillas, porque pasan más tiempo en unidades de cuidado intensivo y pueden afectar el desarrollo del apego en edades tempranas (3). Un problema similar ocurre en casos leves y moderados, por la ansiedad de los padres al momento de cuidarlos, los mueven muy poco por miedo a lastimarlos (3,8), sin pensar en el efecto que puede tener a nivel emocional en el largo plazo. En este sentido, la educación temprana respecto a la manipulación del niño es muy importante (3,8), incluso en las etapas iniciales donde se enseña a alimentar al bebé, a cargarlo y cuidarlo (8). Entre las recomendaciones que usualmente se brindan a los padres de niños pequeños están: 

- Respetar el criterio médico que sugiere que el niño debe dormir en supino y jugar en prono (8).  

- Sujetar al niño siempre con ambas manos (8).  

- Al manipularlo, realizar movimientos lentos y suaves (8).  

- No ejercer fuerza perpendicular sobre huesos largos (3,8).  

- Levantar al niño siempre desde el tronco y mantenerlo cerca del tronco del cuidador (8).  

- Si se usan elementos como almohadas, asegurarse que el niño cambia de posición constantemente para estimular su control postural (3).  

- Garantizar que las sillas de comer y para transportar al niño tengan buen soporte y que sean reclinables (8).  

- Utilizar ropa grande para que el vestido y desvestido sean más sencillos de realizar (3).  

- Enseñar diferentes formas de posicionamiento en la casa que permitan el movimiento activo del niño (3). 

Es de vital importancia explicar las ventajas de una buena alineación, pues ayudan a minimizar el riesgo de fracturas y deformidades (3). Por ejemplo, la colocación de un paño entre los miembros inferiores cuando el niño está en decúbito lateral, ayuda considerablemente a reducir el estrés que se ejerce sobre el fémur y la articulación de la cadera (3). De igual forma, al colocar al niño en prono, es recomendable hacerlo sobre el cuidador en vez de una superficie dura (3). Esto permite colocar las caderas en neutro, brindar una mejor alineación al niño, mientras fortalece los músculos extensores de cabeza, cuello y tronco, necesarios para lograr la sedestación (3). 

En la estimulación de la posición sedente, es usual colocar almohadas o cojines para dar estabilidad en los primeros meses de vida y conforme vaya adquiriendo más control, eliminar esas ayudas (3,8). Se inicia en posiciones reclinadas y se progresa hasta la sedestación erguida (8). No se debe iniciar a menos que el niño tenga un buen control de cabeza y tronco superior (8). Más adelante se sienta al niño con un rollo entre los muslos para promover reacciones de equilibrio y protección (3). Esta misma posición se utiliza para realizar descargas parciales antes de iniciar la bipedestación (2). 

Cambiar constantemente de posiciones es indispensable para el fortalecimiento muscular, estimular la propiocepción, evitar deformidades y fomentar la mineralización ósea (3,8). En los primeros años se favorecen las cadenas cinéticas cerradas para estimular la cocontracción de los músculos estabilizadores (3), y a la vez, liberar el estrés sobre los ligamentos laxos que no proveen buen soporte (3). El apoyo sobre miembros superiores en los primeros meses y el gateo más adelante en su desarrollo, ayuda a distribuir el peso en las cuatro extremidades (9). Se debe recordar que la propiocepción también se encuentra alterada (8), los cambios de posición son indispensables para brindar estimulación a este sistema sensorial. 

La hidroterapia puede iniciar a los 6 meses de edad (3). La piscina es el mejor ambiente para realizar el tratamiento cardiovascular (3), mejorar la fuerza (3,5) y resistencia muscular (3,5), así como para socializar con otros niños de su edad (3). El agua permite realizar ejercicios de resistencia en un ambiente muy controlado (3) y que también permite mejorar la capacidad respiratoria (3). Hay que tener precaución con la temperatura del agua (3), debido a que estos niños tienden a tener el metabolismo acelerado y éste se puede ver afectado (3).  Se recomienda iniciar con sesiones de 20 a 30 minutos de duración (3).

En casos donde se busca mejorar el control postural, es factible colocarlos sobre el balón terapéutico, siempre y cuando sean sujetados siempre a nivel de tronco y pelvis (3). El uso de andadores es controversial (3,8), algunos autores indican que debe hacerse con extrema precaución (3) mientras que otros no los recomiendan porque pueden afectar la alineación del femur y tibia (8).

El deseo de ponerse de pie aparece alrededor de los dos años (3). Si no lo hace, se pueden utilizar bipedestadores pero las descargas deben ser de forma muy progresiva (3), con una vigilancia estricta en la alineación y activación muscular y deben ser prescritas en conjunto con los ortopedistas (8). La literatura sugiere iniciar la marcha en el agua, pero depende de la existencia de deformidades en los huesos de los miembros inferiores (3). Aun cuando la silla de ruedas se prescribe a edades tempranas, es importante fomentar la bipedestación (8).

Se pueden utilizar cargas una vez que el niño está más grande, sin embargo, deben ser muy ligeras al inicio y respetar el principio de progresión (9). Una de las reglas más importantes es evitar el uso de palancas largas cuando se esté trabajando con resistencia (3). 

En la edad preescolar, se sugiere el uso bajo supervisión de triciclos (3) y juegos adaptados para brindar mayor seguridad (3). Por ejemplo “Simón dice”, “luz roja, luz verde” y “siguiendo al líder” pueden ser fácilmente adaptados para realizar ejercicios de movilidad y fortalecimiento utilizando el peso corporal (3).

La independencia se promueve desde los primeros años de vida (8). Este periodo es crítico no solo para el desarrollo motor, sino también para el cognitivo, sensorial y emocional (8). Entre los retos más importantes en este periodo, está el hecho que las fracturas son recurrentes (3,6) y hay muchos retrocesos (6), lo cual hace difícil motivar a las familias para que continúen el proceso (6).

Intervención en Terapia Física en la Etapa Escolar

La fragilidad ósea, la laxitud articular y la debilidad muscular continúan en el periodo escolar, con agravantes adicionales como las deformidades y la osteoporosis secundaria a las fracturas constantes (3). Estas alteraciones pueden afectar la participación y socialización del niño (3), así como su rendimiento escolar (3). 

Como se dijo anteriormente, la escoliosis y cifosis pueden aparecer, principalmente en los tipos III y IV (3). No hay evidencia concluyente que la Terapia Física tenga un efecto positivo en la curvatura escoliótica (8), pero si permite disminuir el dolor (8), mejora la capacidad pulmonar (8) y la estabilidad del tronco en sedente (8). Los corsés para evitar el aumento de la curvatura tampoco han mostrado resultados positivos en los niños con Osteogénesis Imperfecta (2,8). 

Se enfatiza el ejercicio activo para mejorar la fuerza muscular (3). A estas edades se espera que el niño participe en la elección de las actividades que desea realizar según sus propios intereses (3). Si bien es cierto los deportes de contacto están contraindicados (3), nada evita que realicen actividad física adaptada donde puedan participar con sus compañeros (3). Los ejemplos más comunes son la natación, artes marciales sin contacto, danza, golf y tenis de mesa (3).  Las actividades donde hay flexión de hombros superior a los 90º son particularmente últiles (3). En los niños que no deambulan, es de vital importancia aumentar la fuerza en tronco y extremidades a fin de facilitar las transferencias cuando sea más grande (3). Lo importante es no limitar los deseos del niño sino más bien buscar la manera que puedan participar en las actividades (3), siempre buscando un balance entre los riesgos y beneficios (3). El rol del terapeuta físico es determinar las condiciones, precauciones y la progresión en dificultad de cada actividad (3). 

La educación del personal docente y de apoyo en la escuela es imprescindible para lograr un ambiente seguro que permita la participación adecuada del niño (3). Es recomendable que, el terapeuta físico en conjunto con el Terapeuta Ocupacional, realicen las visitas necesarias para lograr este objetivo. También es importante definir un protocolo claro de atención a golpes y caídas, donde todo el personal tenga claro como reaccionar (3). También deben trabajar en conjunto para definir las técnicas de conservación de energía y cualquier otra adaptación necesaria para brindar la mayor independencia posible (3). 

Para Rossi, Lee y Marom (2019), la terapia física es esencial para promover el desarrollo motor, disminuir dolor, mejorar rendimiento, mejorar independencia y ayudar a la recuperación ante las fracturas (10).  Uno de los retos más importantes será regresar al estado previo de movilidad e independencia luego de cada fractura (3). Las fracturas de miembros superiores tienden a limitar mucho la participación y las actividades de vida diaria (3).

Conclusiones

 

Los niños con Osteogénesis Imperfecta tienen todo el potencial de convertirse en miembros productivos de la sociedad (3). Evidentemente, el nivel de afectación puede reducir las posibilidades en los tipos más severos, pero eso no debe ser un impedimento para brindar un plan terapéutico que busque alcanzar su máximo potencial. Para ello es necesario el tratamiento interdisciplinario, el cual debe mantenerse en las diferentes etapas del crecimiento del niño. Existe consenso en los profesionales que la terapia física debe ser continua en la primera infancia, edad escolar, adolescencia y edad adulta. No se pretende con esto que el servicio se tenga que brindar varias veces por semana por periodos prolongados de tiempo, sino planificar adecuadamente los objetivos de cada etapa, así como mantener al Terapeuta Físico como un profesional más que debe mantener un control de la funcionalidad y participación del individuo. Los estudios demuestran que la mejoría en la fuerza y capacidad cardiovascular ya se observa luego de 12 semanas de intervención, pero puede desaparecer rápidamente si las sesiones se suspenden (8). Otros estudios demuestran que los niños que pasan sin terapia física por 4 años disminuyen sus rangos de movimiento, sin importar la severidad de la condición que tienen (8).  

El miedo a las fracturas es usual entre padres y cuidadores (8) y el terapeuta físico educar a los padres respecto a la necesidad de cuidarlos sin sobreprotegerlos. El temor es justificado, pero no debe ser un limitante para que los niños alcancen su máximo potencial (8). Hoyer, Netzer y Semler (2015) indican que cada patrón nuevo de movimiento es un riesgo de fractura, pero si no experimentan estos patrones, nunca aumentará su movilidad y por ende su independencia (6). El terapeuta físico debe recordar siempre en la importancia de promover ambientes para experimentar el movimiento, la actividad física y el ejercicio adaptado. 

Literatura consultada

(1) Betanho M, Da Costa, V, Ferreira L, Betanho A. Exercise in Osteogenesis Imperfecta. Acta Fisiatr. 2014;21(2):80-86

(2) Bregou A, Aubry B, Bonafe L, Applegate L, Piolem D, Zambelli P. Osteogenesis Imperfecta: from diagnosis and multidisciplinary treatment to future perspectives. Swiss Med Wkly. 2016;146:w14322.

(3) Campbell S, Palisano R, Orlin M. Physical Therapy for Children. 4th Edition. Elsevier Saunders. Missouri, USA. 2012. 

(4) Cancino S, Ramirez L, La Spina P. Estudio de la Osteogenesis Imperfecta: su abordaje del tratamiento kinésico y/o fisioterapéutico. Mov.Cient. 2011. V. 5 Nº 1, 77-89. 

(5) Garman C, Graf A, Krzak J, Caudill A, Smith P, Harris G. Gait Deviations in Children with Osteogenesis Imperfecta Type I. J Pediatr Orthop. Volume 00, Number 00. 2017

(6)Hoyer-Kuhn H, Netzer C, Semler O. Osteogenesis Imperfecta: pathophysiology and treatment. Wien Med Wochenschr (2015) 165:278–284.

(7) Kruger K, Caudill A, Rodriguez M, Nagami S. Mobility in osteogenesis imperfecta: a multicenter North American study. Genetics in Medicine. Marzo, 2019. 

(8) Mueller B, Engelbert R, Barrata F, Bartels B, Blanc N, Brizola E. Consensus statement on physical rehabilitation in children and adolescents with osteogenesis imperfecta. Orphanet Journal of Rare Diseases (2018) 13:158

(9) Roselló U. Revisión Bibliográfica de los tratamientos de la Osteogénesis Imperfecta. Universidad Miguel Hernández. Facultad de Medicina. Trabajo de Fin de Grado de Fisioterapia. Setiembre, 2016. 

(10) Rossi V, Lee B, Marom R. Osteogenesis imperfecta: advancements in genetics and treatment. Curr Opin Pediatr 2019, 31:708–715